AbMole推薦 — PROTAC：跨越不可成藥，精準標靶蛋白降解
【AbMole推薦】
PROTAC：跨越不可成藥，精準標靶蛋白降解
在生物醫學領域，PROTAC（ Proteolysis-Targeting Chimera，標靶蛋白降解嵌合體）技術正引領著一場革命，為那些傳統難以成藥的蛋白質標靶提供了全新的成藥思維。本文將結合此部分研究性文章及綜述，給您簡單介紹PROTAC技術的原理、發展歷程、應用前景及其所面臨的挑戰。
PROTAC技術的基本原理
PROTAC技術是一種創新的標靶蛋白降解策略，透過小分子嵌合體同時招募目標蛋白（POI）和E3泛素連接酶，誘導目標蛋白的泛素化進而被蛋白酶體降解。這個過程實現了對目標蛋白的“催化性降解”，區別於傳統小分子抑制劑的“一對一”結構抑制模式。 PROTAC分子由三個主要部分組成：與目標蛋白結合的配體、與E3泛素連接酶結合的配體以及連接兩者的連接子（Linker）。這個設計使得PROTAC分子能夠像橋樑一樣，將目標蛋白與E3泛素連接酶拉近，誘導目標蛋白的泛素化並被蛋白酶體辨識降解（如圖1所示）。
▲圖1. PROTAC技術的基本原理：基於泛素化的蛋白質降解途徑
PROTAC技術的發展歷程
PROTAC技術的概念最早可以追溯到2001年，由Sakamoto等人首次報導了首個全合成的PROTAC分子Protac-1，它成功地誘導了目標蛋白METAP2的降解。自那時起，PROTAC技術經歷了從胜肽類PROTAC到全合成小分子PROTAC的演變，連接子長度的優化、配體親和力的提升以及E3泛素連接酶種類的拓展，共同推動了PROTAC技術的快速發展。高品質抑制劑、細胞激素、人源單抗、天然產物、螢光染料、多胜肽，盡在AbMole。
近年來，隨著多個PROTAC分子進入臨床試驗，並顯示出良好的安全性和有效性，PROTAC技術的潛力得到了廣泛認可。特別是針對雄性激素受體（AR）和雌激素受體（ER）的PROTAC分子ARV-110和ARV-471，已經在前列腺癌和乳腺癌的治療中展現出初步療效，為PROTAC技術的臨床應用奠定了堅實基礎。
▲圖2. PROTAC技術的發展歷程
PROTAC技術的應用前景
1.攻克「不可成藥」靶點
傳統小分子藥物往往難以作用於那些具有平坦、淺口袋活性位點或表面光滑、缺乏結合位點的蛋白。而PROTAC技術透過誘導蛋白質降解而非直接抑制其活性，大大擴展了可成藥標靶的範圍。許多在癌症和其他疾病中發揮關鍵作用的蛋白，因此有望成為PROTAC技術的新標靶。
▲圖3. 標靶不可成藥的蛋白質的PROTAC
2.提高藥物選擇性
PROTAC分子透過同時結合目標蛋白和E3泛素連接酶，實現了對目標蛋白的高效、特異性降解。這種機制避免了傳統小分子藥物可能產生的脫靶效應，提高了藥物的選擇性和安全性。
3.克服抗藥性
針對某些已產生抗藥性的蛋白質標靶，PROTAC技術可透過誘導其完全降解，而非單純抑制其功能，可能有效繞過抗藥性機制，為抗藥性疾病的治療提供新途徑。
4.拓展治療領域
目前，大多數進入臨床試驗的PROTAC分子集中在腫瘤領域。然而，隨著技術的不斷成熟，PROTAC技術有望在自體免疫疾病、神經退化性疾病等領域發揮更大作用。例如，針對亨丁頓舞蹈症、阿茲海默症等神經退化性疾病中的致病性tau和α-突觸核蛋白，PROTAC技術展現出潛在的降解能力。
PROTAC技術面臨的挑戰
儘管PROTAC技術展現出廣闊的應用前景，但其發展仍面臨許多挑戰：
1.藥物設計複雜性
PROTAC分子的設計需要同時考慮目標蛋白配體和E3泛素連接酶配體的選擇、連接子的長度和柔韌性等因素。這些因素的最佳化需要複雜的計算模擬和大量的實驗驗證，增加了藥物研發的難度和成本。
2.藥物代謝和藥物動力學
PROTAC分子通常需要較高的有效濃度才能發揮作用，這對其藥物動力學性質提出了更高要求。此外，PROTAC分子的體內穩定性和代謝途徑也需要深入研究，以確保其在體內的有效性和安全性。
3.免疫原性
對於某些PROTAC分子而言，其重複給藥可能引發免疫反應，導致藥物失效或產生不良反應。因此，在PROTAC分子的設計和臨床應用中，需要充分評估其免疫原性風險。
4.新型E3泛素連接酶的開發
目前大多數PROTAC分子依賴少數已知的E3泛素連接酶（如CRBN、VHL等）。然而，這些連接酶的基因組缺失或突變可能導致腫瘤細胞產生抗藥性。因此，探索新型E3泛素連接酶並探索其在PROTAC技術中的應用顯得特別重要。
AbMole持續聚焦生物醫藥最新進展，不斷推出各種高品質活性分子，產品涉及訊號路徑、腫瘤、代謝、發炎免疫、神經科學、感染等研究領域和重要蛋白質標靶。在PROTAC研究領域中AbMole為您推薦：
| 產品名稱 | 貨號 | 功能描述 |
| Bavdegalutamide (ARV-110) | M10306 | 一種特異性雄性激素受體(AR)的PROTAC類降解劑 |
| ACBI1 | M13389 | BAF ATPase亞基SMARCA2和SMARCA4 的PROTAC類降解劑 |
| dTRIM24 | M14870 | TRIM24的PROTAC類降解劑，由von Hippel-Lindau 和TRIM24 兩者配體組成 |
| THAL-SNS-032 | M14876 | 一種作用於CDK的PROTAC類降解劑 |
| Vepdegestrant (ARV-471) | M21158 | 基於CRBN的雌激素受體的PROTAC類降解劑 |
| AU-15330 | M31304 | 一種作用於SWI/SNF ATPase亞單位SMARCA2和SMARCA4的PROTAC類降解劑 |
| dBET57 | M10380 | 選擇性降解BRD4 BD1的PROTAC類降解劑 |
| PROTAC SGK3 degrader-1 | M10382 | 是一種包含308-R SGK抑制劑與VH032 VHL結合配體的PROTAC，標靶降解SGK3 |
| BSJ-03-123 | M10379 | 一種新型有效的CDK6選擇性的小分子降解劑(PROTAC) |
| Bis-PEG2-acid | M55356 | 一種PEG類別的PROTAClinker |
| m-PEG-OH(MW5000) | M49797 | 一種PEG類別的PROTAlinker |
| Thalidomide | M2225 | 一種cereblon (cullin-4 E3 泛素連接酶複合體CUL4-RBX1-DDB1)抑制劑 |
| Thalidomide-O-amido-C4-NH2 (TFA) | M9837 | 一種合成的E3 連接酶配體-linker 偶聯物，包含基於Thalidomide 的cereblon 配體和1 個linker |
參考文獻
[1] SUN X, GAO H, YANG Y, et al. PROTACs: great opportunities for academia and industry [J]. Signal transduction and targeted therapy, 2019, 4: 64.
[2] BéKéS M, LANGLEY DR, CREWS C M. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue [J]. Nature reviews Drug discovery, 2022, 21(3): 181-200.
[3] ZHANG C, LIU Y, LI G, et al. Targeting the undruggables-the power of protein degraders [J]. Science bulletin, 2024, 69(11): 1776-97.
