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【Proteintech】Humankine® 活性蛋白

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重組蛋白（Recombinant Protein）是指利用DNA重組技術或RNA重組技術而獲得的蛋白質。自1982年重組人類胰島素（Humulin，優泌林）被FDA批准為首個重組蛋白藥物以來，該行業發展迅速，目前有數百種候選藥物已獲批准並進入臨床試驗階段。

預計2025年，重組蛋白藥物全球市場將超過傳統的小分子藥物，規模接近4,000億美元[1]。

為什麼重組蛋白發展如此迅速呢？本文將整理重組蛋白藥物的發展歷程及其相較小分子藥物的優勢，帶大家找出答案。

重組蛋白藥物發展歷程

重組蛋白技術自1972年誕生以來，已經經歷了三個重要的發展階段，並在生物醫學領域取得了顯著的進展。

第一階段 主要是天然形式的重組蛋白，這段時期的代表性成果有重組人類胰島素、重組人生長激素和EPO等。

第二階段 是重組DNA技術所生產的融合蛋白，它有類似天然蛋白的結構。代表有免疫細胞激素、新型肝炎疫苗和經過改造的組織型纖溶酶原活化因子（tPA）。

第三階段 是改造前驅蛋白藥物的藥物動力學特性和結合親和力，增強其在體內的停留時間和效果。這也是目前基於重組蛋白的臨床治療研究方向[3]。

這些發展階段反映了重組蛋白技術從簡單的蛋白質生產到複雜的分子設計和功能優化的演化過程。隨著技術的不斷進步，重組蛋白在臨床治療中的應用範圍也不斷擴大，為多種疾病的治療提供了新的策略和方法。

圖1 重組蛋白藥物發展時間史[2]

重組蛋白藥物應用場景

重組蛋白藥物是生物藥物的重要組成成分，常被廣泛應用於腫瘤治療、自體免疫治療、神經退化性疾病等領域。熱門重組蛋白包括抗體、重組酶、重組多肽類激素和重組細胞激素等幾大類：

作為治療藥物，抗體主要用於結合標靶抗原，而標靶抗原可以阻斷特定的訊號通路（如Nivoluma-納武利尤單抗）或誘導細胞死亡（如Obinutuzumab-癌即瓦）。抗體也可以作為將強效細胞毒性藥物標靶傳遞到病變細胞的載體（例如抗體-藥物偶聯物ADC、Trastuzumab-曲妥珠單抗）。

酵素透過催化多種生化反應，在人體中扮演關鍵角色。作為治療方法，它們可以在所謂的酵素替代療法中取代一種有缺陷或缺失的酵素。在其他情況下，它們可以作為催化治療相關標靶降解、裂解或化學修飾的藥物。以酵素為基礎的藥物例子包括PEG-asparaginase-PEG天冬胺酶和Sucraid-酵母轉化酶等。

凝血因子 是一種自然發生的蛋白質，在凝血過程中扮演重要角色。因此，作為治療方法，這些蛋白可以透過血漿來源或重組產生，並注射給天然水平缺乏的患者。基於凝血因子的藥物用於各種與出血相關的適應症，包括A型血友病和B型血友病。

蛋白質激素 是內分泌腺分泌的一類分子。它們作為化學信使，透過與受體結合，然後觸發信號級聯，並導致生理反應。胰島素就是一個典型的例子。進食後，胰島素透過與細胞表面受體結合，促進葡萄糖從血液中清除。這引發了細胞內級聯反應，導致葡萄糖轉運體轉運到表面，隨後葡萄糖攝取到細胞。其他與治療相關的蛋白質激素包括促紅血球生成素和促性腺激素。

細胞激素 包括一組廣泛的蛋白質（包括Interleukin-白細胞介素、Interferon-干擾素和生長因子-Growth Factors等分子），在免疫反應過程中中介導細胞間的溝通。這與蛋白質激素不同，後者主要調節內分泌系統。治療性細胞激素可作為多種適應症的免疫調節劑，包括多發性硬化症（Interferon β−1b）和毛細胞白血病（Interferon α−2b）[2]。

表1. 常見的重組蛋白藥物及其治療領域

重組蛋白藥物的優點與發展趨勢

與傳統的小分子藥物相比，重組蛋白藥物具有多方面的優勢：

1.高特異性和低免疫原性：重組蛋白藥物能夠與標靶高特異性結合，減少對正常生命過程的干擾，從而降低了副作用的風險。

2.治療效果顯著：因其三維結構，重組蛋白可達到更精細的調控和更有效的治療效果。

3.治療範圍廣泛：重組蛋白藥物在多個治療領域有廣泛的應用。

未來的研究方向將集中在以下幾個方面：

① 研發親和力和靶向性更強的蛋白，可透過結構優化和工程改造；

② 增加蛋白在體內的穩定性，可透過化學修飾如PEG化、糖基化等手段；

③ 藥物動力學優化；

④ 增加蛋白藥物在細胞內的通透能力，特別是針對細胞內靶點的治療；

⑤ 可降低免疫反應之設計；

Humankine ® 活性蛋白－輔助醫學開發

作為生命科學及醫學領域的重要合作夥伴，Proteintech及旗下品牌Humankine始終致力於提供可靠、能夠助力醫藥開發的重要工具。

Humankine ®系列活性蛋白&細胞激素採用專屬專利的 HumaXpress ®人源細胞表現系統表達，可廣泛應用於細胞培養與分化、細胞治療、重組蛋白藥物、再生醫學（創傷修復）、免疫細胞庫等領域。

Humankine ® 活性蛋白-特點

1. 無標籤

出於便於純化或增加蛋白溶解性等目的，市面上絕大部分重組蛋白都是融合蛋白，帶有His、GST等標籤，標籤的存在不僅會影響重組蛋白的理化性質，還可能會影響目標蛋白的結構和功能，包括干擾活性位點和增加免疫原性。

因此，對於體內應用和活性實驗，建議選擇無標籤重組蛋白，以確保實驗的準確性和安全性。Humankine ®活性蛋白從表現到純化都不含標籤蛋白。

2. 無動物源和異源性成分

動物來源或異源成分可能在試驗階段引起人類和動物的異體排斥或過敏反應，因此選擇無動物和異源成分的產品是確保實驗安全性的關鍵。
Humankine ®活性蛋白在生產過程的任何階段都不會使用源自動物或由動物衍生的產品。

3. 無內毒素

內毒素即脂多醣（LPS），可以引起發炎反應以及其他不可預測的反應，因此內毒素水平的測定對於評估產品安全性至關重要；《中華藥典》等法規也對原材料和生產過程中內毒素的控制提出明確的要求。Humankine ®活性蛋白皆為無內毒素等級。

4. 天然蛋白質結構

白血球介素IL-12家族因子是由異源二聚體構成，即a鏈（p19、p28 或p35）和b鏈（p40或Ebi3）。 p40與p35配對形成IL-12，與p19配對形成IL-23；Ebi3與p28配對形成IL-27，與p35形成IL-35。二聚體作用是調節蛋白質訊號傳導的一種常見形式，擁有正確的二聚體結構，蛋白質才能發揮正確的生物活性。

HumaXpress ®人源細胞表現系統由HEK293人源細胞株改造而來。相較於CHO和昆蟲細胞等真核體系，Humankine ®活性蛋白具有更接近天然的蛋白質結構。

圖2 Humankine ®系列蛋白IL12/23/27與天然蛋白質結構一致

5. 天然糖基化修飾

蛋白質的翻譯後修飾與加工包含糖基化、羥基化、二硫鍵形成等，其中最主要的是糖基化修飾，糖基化能使蛋白質抵抗消化酶，賦予蛋白質傳導信號的功能，某些蛋白只有在糖基化後才能正確折疊，具備生物活性。

CHO及昆蟲體系表達蛋白和人類細胞表達蛋白具有不同的糖基化修飾，其分子量和生物活性均有可能出現差異；Humankine ®活性蛋白來自於HEK293人源細胞表達體系，具有更接近天然的糖基化修飾。

圖3 人源EPO和CHO表達EPO蛋白分子量和糖基化有差異

6. 更高活性

蛋白質的生物活性是蛋白質量好壞的重要指標。一般可透過不同濃度蛋白刺激細胞增生、分化或死亡來評估蛋白活性高低。

IL-1β、IL-23、IL-6 和TGF-β在Th17細胞的分化形成過程中起著促進作用，而Th17細胞分泌的主要效應因子是IL-17，因此IL-17的水平變化可間接反映IL-1β、IL-23、IL-6 和TGF-β的活性狀態。

圖4 人源體系表達蛋白生物活性較高

7.更強穩定性

蛋白質的穩定性會直接影響其生物活性的持續性，而天然糖基化及成熟過程使人源細胞表現的蛋白質穩定性勝過其他系統，這意味著Humankine ®活性蛋白具有更強的穩定性。

以GM-CSF為例，Humankine ®系列活性蛋白GM-CSF在37℃下保存7天後仍具有比E.coli表現的GM-CSF更強的穩定性：

圖5 人源表達GM-CSF蛋白穩定性強於E.coli表達GM-CSF

Humankine ® GMP品質控制體系

HumanKine ®不僅提供科學研究等級（RUO）的活性蛋白，還能提供GMP等級活性蛋白。

其GMP級活性蛋白均在符合GMP生產規範的平台生產，生產方法和品質控制均符合當前醫療器材的現行生產品質管理規範（GMP），能夠實現從早期研發到臨床階段的無縫銜接。

» 平台已通過ISO13485：2016和ISO9001：2015認證

» 生產過程符合USP（美國藥典）1043章節生物製品良好生產規範

» 生產過程符合WHOTRS（世界衛生組織技術報告）第822號，1992附件1生物製品良好生產規範

» 具有批次品質證書（COA）

» 無動物性產品生產體系

» 低內毒素和高純度

» 活性及穩定性驗證

Humankine ®活性蛋白產品列表

截止日前，Proteintech可提供近百種RUO等級、57種GMP等級H u m a n K i n e ® 系列活性蛋白，能有效為您的醫藥開發帶來助力。

這裡小編總結H u m a n K i n e ® 系列活性蛋白產品列表，其中絕大部分已被SCI文章引用，品質可靠！

[參考文獻]

1. Chung YH,Church D,Koellhoffer EC, et al. Integrating plant molecular farming and materials research for next-generation vaccines. Nat Rev Mater. 2022;7 (5):372-388. doi:10.1038/s41578-0015795

2. Ebrahimi SB,Samanta D. Engineering protein-based therapeutics through structural and chemical design. Nat Commun. 2023;14 (1):2411. doi:10.1038/s41467-023-38039-x

3. P. Buckel.(2001).Recombinant Protein Drugs. Basel, Switzerland:Birkhäuser Verlag

資料來源：Proteintech

Proteintech 官網連結：HumanKine - Research Grade Cytokines and Growth Factors

Proteintech 官網連結：HumanKine - cGMP Grade Cytokines & Growth Factors

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