專家視角｜Julian Jude談功能基因體學的新時代
專家視角｜Julian Jude談功能基因體學的新時代
現在正是功能基因體學研究的黃金時代。 CRISPR技術工具庫的持續擴展，使研究者能以更複雜、更大規模的方式操控基因組；人工智慧（AI）助力多模態資料分析，不僅能優化功能篩選設計，還能從中挖掘更深層的生物學意義。如今，功能基因體學研究已邁入規模化與高效化並行的新紀元。這些劃時代的進步，離不開合成DNA製備技術的同步革新──這項常被忽視的技術，實為現代分子生物學的基石。
近期，我們與Julian Jude博士 深入探討了過去十年合成DNA技術的演進，以及它如何推動當今功能基因組學的蓬勃發展。
專家簡介
Julian是功能基因體學領域的資深專家，擁有20多篇學術論文及多項專利申請。在攻讀博士及博士後期間，他開發了用於靶點識別的新型功能基因組學工具，主導了70多個全基因組shRNA與CRISPR篩選項目，並參與創建了CRISPR單股導引RNA（sgRNA）設計評分演算法——Vienna Bioactivity CRISPR（VBC）。身為生技公司團隊負責人，他主導開發了基因組編輯與CROP-Seq技術。如今，他結合對功能基因體學的熱情與Twist的合成DNA技術，致力於解決科學難題。
Question 1
Twist Bioscience從事合成DNA生產已逾十年。在此期間，分子生物學研究經歷了巨大變化。 Twist的合成DNA技術如何與領域共同成長？
Julian Jude : 「過去十年，Twist已突破傳統合成DNA公司的邊界，成為分子生物學領域的核心參與者，深度佈局NGS、生物製藥、合成生物學及DNA數據儲存。我們的技術支撐著功能基因組學、蛋白質/基因組工程、抗體發現、療法開發乃至數字數據的DNA儲存。
儘管業務不斷擴展，我們的初心始終如一：透過合成DNA工具幫助客戶讓世界更美好。實現這個願景的核心，是為科學家“ 爭取時間 ”——讓他們能專注於探索、創新與熱愛的研究。繁瑣的實驗步驟（如克隆）常常消耗寶貴精力，透過開發減少瑣碎工作、加速專案過程的工具，我們能夠讓整個科學界受益。憑藉革命性的DNA合成平台，Twist在這一領域具有獨特優勢。
“ 克隆寡核苷酸交給我們，
寶貴的時間留給您”
我們始終採用自主專利平台合成高精度寡核苷酸，並持續精進這項專長。改變的是技術邊界──透過製程創新，我們不斷突破寡核苷酸合成的極限。例如，近期我們實現了500nt長鏈寡核苷酸的常規化直接合成（遠超過此前的長度限制），且兼具高精確度與可擴展性，為業界樹立了新標竿。
隨著技術能力的提升，我們的產品線也持續進化。我們常說“ 真正的朋友不會讓你手動克隆 ”，因為Twist可在5天內交付克隆基因。如今，我們進一步擴展能力：透過全寡核苷酸池克隆，為功能基因組篩選計畫節省時間並確保高精確度；透過寡核苷酸合成與重組，建構超大規模的複雜蛋白庫，協助研究者優化蛋白質設計。而最能體現合成DNA技術進步的，莫過於我們的最新產品－多重基因片段文庫（MGF）。它兼具寡核苷酸池的高通量優勢與基因片段的長度特性，為新一代高通量實驗鋪路。
簡而言之，我們始終傾聽科學家的需求，並以此驅動創新。 」
Question 2
多基因片段庫（MGF）為何如此重要？哪些領域將從中最大獲益？
Julian Jude：「MGF的誕生直擊科研人員的共同痛點：當你滿懷激情提出創新假設，卻在實驗設計階段發現合成所需DNA組件困難重重——標準寡核苷酸長度不足，長鏈DNA片段又難以應對高GC含量或同源重複序列，且現有方案無法規模化。最終，雄心勃勃的實驗設計被迫降級為折中方案。
為此，Twist開發了專為高通量功能基因組與蛋白質篩選工作流程設計的MGF。
“ MGF專為高通量功能基因組與蛋白質篩選而生 ”
MGF是直接透過晶片擴增的雙股DNA片段，長度可達500bp，且完全擺脫基因合成中常見的序列複雜性限制（如GC含量）。我們已為多個實驗室合成複雜MGF文庫，包括編碼多重gRNA、長CRISPR arrays及極端GC含量的合成啟動子。此外，500 bp長度恰好適配VHH抗體的工程化需求（後文詳述）。
MGF不僅突破編碼能力瓶頸，更解決規模化難題。文庫規模可從1000個片段起步，依實驗設計需求靈活擴展。在多數場景中，篩選流程的吞吐量將成為唯一限制因素，而非DNA合成能力。 」
Question 3
展望未來，MGF最令人期待的應用方向為何？
Julian Jude：「目前，科學界對機器學習（ML）與大型語言模型（LLM）在抗體CDR序列設計、CRISPR arrays優化等遺傳序列工程中的應用充滿期待。幾乎每週都有新模型湧現，而研究者極需能與之匹配的實驗工具。要充分發揮AI/ML的潛力，需同時實現設計模型的訓練與複雜序列的高通量驗證——無論其複雜度如何。
MGF正是為此而量身打造。它賦予科學家直接合成用於模型訓練與驗證的長鏈（甚至高複雜度）序列的能力。過去，序列簡併性問題迫使研究者放棄複雜設計或縮減研究規模；而MGF的500nt長度可編碼Uniprot中約20%的蛋白質及幾乎所有已知結構域，且無需密碼子優化即可直接合成與篩選，顯著提升AI/ML模型的訓練精準度。
“ MGF是連接
乾濕實驗(dry and wet lab work)的橋樑 ”
我們已見證MGF賦能的AI/ML演算法在蛋白質工程與功能基因體學的突破性應用。例如，研究啟動子、增強子等“ 暗基因組(dark genome) ”元件時，必須測試精確DNA序列。 MGF的長度優勢與合成準確度使研究者能輕鬆建立大規模MPRA文庫，將AI/ML的強大分析能力引入功能基因組/表觀組學研究。
此外，500nt長度足以容納完整治療性蛋白。諾貝爾獎得主David Baker 團隊便利用MGF，測試了一種能根據使用者指定表位(user defined epitopes)生成新型高親和力VHH抗體的AI演算法。
整體而言，MGF將成為分子生物學的重要工具，高效彌合乾濕實驗的鴻溝。隨著科學家持續推動技術創新，我們將繼續開發如MGF般的顛覆性產品，協助建構更永續的未來。 」
相關文章：
1. Twist Bioscience 助力您開啟蛋白質研究的新篇章
2. 【Twist Bioscience】 多重基因片段文庫(Multiplexed Gene Fragments) 改善高通量篩選的關鍵
3. Twist Multiplexed Gene Fragments (多重基因片段文庫) 之優勢&應用
