[書報討論系列文章] Cell Chemical Biology 沉默的頭號殺手與治療的契機－ 大腸癌與 k-ras 基因突變
沉默的頭號殺手與治療的契機－
大腸癌與 k-ras 基因突變
大腸癌連續多年蟬聯台灣癌症致死的第一名，由於初期癌變時不會有明顯的症狀，因此常讓國人忽略，等到發現時，常已經是第二期甚至第三期以後了。雖然現今醫療高度發達，針對大腸癌也有可使用的標靶藥物，但其中具有 ras 基因突變的大腸癌型別，標靶藥物的效果會大打折扣。
過去 k-ras 基因的突變一直是治療策略上的棘手難題，因為 K-RAS 是細胞重要傳訊路徑的起始蛋白，若隨意將其抑制甚至敲除，很容易連帶影響體內正常細胞的生理功能，因此能準確針對變異 K-RAS 蛋白的治療方式，一直是科學家們的難題。
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在 2021 年 2 月發表於《細胞化學生物學》（Cell Chemical Biology）的文章中，該篇作者為了能正確的針對變異的 K-RAS 蛋白進行實驗，建立了 affinity-directed protein missile (AdPROM) system，即可以特定蛋白作為標靶的類導彈系統。該團隊藉由 CRISPR/Cas9 的技術，將 Flag-VHL-aGFP16 序列送進細胞，發現該序列的蛋白產物能準確地跟 GFP tagged K-RAS 結合，同時該蛋白上的 VHL 序列，可提供泛素蛋白（Ubiquitin）結合位。藉由此方式，作者能準確的將目標蛋白進行降解。
在發展出有效跟目標蛋白結合的系統後，接下來作者就想用此方式，進一步去標定其他內源性 RAS 蛋白。藉由使用 Flag-VHL-aHRAS construct 作者成功地標定並將其他的 RAS 蛋白進行降解。
▲左方（A）為作者做出的 construct，右方（B）則是作者做出的 construct 可有效使目標蛋白（GFP-K-RAS）進行降解。
▲Flag-VHL-aHRAS construct 能有效地使 RAS 蛋白降解。
綜合上述結果，作者認為他們發展出了有效針對目標蛋白進行降解的 affinity-directed protein missile (AdPROM) system。該系統不僅對目標蛋白有相當高的親和性之外，也具有很強的選擇性，可為目前臨床上難解的 K-RAS 抑制劑提供新的發展方向。然而，目前此系統仍算是雛型，作者認為接下來可繼續發展更強更專一的 RAS 結合胜肽，以更近一步增強此系統對於 RAS 蛋白的專一性與選擇性。
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